پیری­‌شناسی شاخه‌ای از علوم زیستی است که به مطالعه‌ی فرآیند پیری و تأثیرات آن بر سلول‌ها و ارگانیزم سروکار دارد. فیلسوفان و دانشمندان زیادی طی هزاران سال به این موضوع علاقه نشان داده‌اند، اما تاریخچه‌ی پیری­‌شناسی به عصر جدید، تقریباً اواخر سده‌ی ۱۸۰۰ مربوط می‌شود. در ادامه با روان‌حامی همراه باشید تا تاریخچه پیری­‌شناسی را مرور کنیم.

تلاش برای جاودانگی تاریخچه طولانی دارد. تاریخچه‌ی پیری­‌شناسی را نیز مانند سایر شاخه‌های پژوهش زیستی، می‌توان به چهار دوره تقسیم کرد. اولین دوره که مربوط به سال‌های نخستین این رشته است، از حوالی ۱۸۷۰ با اختراع میکروسکوپ مرکب آغاز شد و در دهه‌ی ۱۹۵۰ پایان یافت. دومین دوره با کشف مارپیچ دوتایی DNA در سال ۱۹۵۲ شروع شد و تا اوایل دهه‌ی ۱۹۷۰ ادامه یافت. دوره‌ی سوم با معرفی فناوری DNA نوآمیخته[۱] در ۱۹۷۳ آغاز گردید و در اوایل دهه‌ی ۱۹۹۰ پایان یافت. دوره‌ی حاضر که به عنوان عصر پساژنومی شناخته می‌شود، با شکل‌گیری کنسورسیوم مرتب‌سازی ژنوم در سال ۱۹۹۰ رقم خورد و تا امروز نیز ادامه دارد.

پژوهش‌های پیری­‌شناسی همواره با پرسش مشخصی سروکار دارند: چرا مردم پیر می‌شوند؟ چرا به مرور زمان تغییر می‌کنند؟ آیا می‌توان تأثیرات سالخوردگی را معکوس کرد؟ پیری‌شناسان تلاش کرده‌اند تا با استفاده از انواع فنون به این پرسش‌ها پاسخ دهند، اما با به کارگیری رویکرد دوره‌های سوم و چهارم، این پرسش‌ها بیشتر، تخصصی‌تر و بسیار پیچیده‌تر شده‌اند.

سال­‌های نخست تاریخچه پیری­‌شناسی

در سال ۱۸۶۸ فیزیک‌دان آلمانی ارنست آبه[۲] طرحی برای ساخت میکروسکوپ مرکب ارایه کرد  و با این کار دانشمندان را قادر ساخت تا ساختار و کارکرد سلول‌های منفرد را به شکلی که پیشتر ناممکن بود، بررسی کنند. هرچند بسیاری از میکروب‌شناسان آن زمان بر مطالعه‌ی ارتباط بین بیماری‌ها و میکروب‌ها تمرکز داشتند، سایر دانشمندان شروع به بررسی چرخه‌ی زندگی باکتری‌ها و تک‌یاختگان نمودند، به این امید که این کار بر درک ایشان از فرآیند پیری پرتو افکند. این مطالعات ماهیتاً توصیفی بودند؛ به بیان دیگر، پژوهشگران رفتار سلول‌ها را مشاهده کرده و بدون قرار دادن آن‌ها در معرض فرآیندهای تجربی و دستکاری سرعت روند پیری، به ثبت این رفتار می‌پرداختند.

در طول این دوره دانشمندان متوجه شدند که سالخوردگی جهان‌شمول نیست؛ این پدیده تنها در موجودات چندسلولی رخ می‌دهد. باکتری‌ها و تک‌یاختگان پیر نمی‌شوند و نمی‌میرند، بلکه هر یک یا چند ساعت با تقسیم شدن به دو سلول جدید جوان‌تر می‌شوند. چنین روند زندگی را به سختی می‌توان به عنوان مدلی برای پژوهش‌های پیری‌شناسی در نظر گرفت. در نتیجه دانشمندان استفاده از این سلول‌ها را برای کسب بینش نسب به سازوکارهای سلولی فرآیند پیری یکباره رها کردند (برای مشاهده‌ی دو مورد استثنا، نظریه‌ی فاجعه‌ی خطا را در زیر ببینید).

در سال ۱۸۸۲ آگوشت وایزمن[۳]، رویان‌شناس آلمانی، اولین نظریه‌ی سالخوردگی را ارایه کرد که سعی داشت طول عمر را به انتخاب طبیعی مرتبط سازد. وایزمن بیان کرد که پایان یافتن زندگی مزیت انتخابی داشته، و بین طول عمر یک گونه با جایگاه بوم‌شناختی، اندازه‌ی بدن و هوش رابطه وجود دارد. در همین دوره بود که شیمی‌دان‌های آلمانی اولین روش‌های بیوشیمیایی را ابداع کردند که به هانس کربز[۴] اجازه داد جزئیات چرخه‌ای سوخت و ساز انرژی را استخراج کند (چرخه‌ی کربز، که با عنوان چرخه‌ی اسید سیتریک هم شناخته می‌شود).

تکنیک‌های بیوشیمیایی جدید توسط شیمی‌دان‌ها مورد استفاده قرار گرفت تا انواع مولکول‌های سازنده‌ی سلول را طبقه‌بندی کنند، و از زمانی که چرخه‌ی اسید سیتریک در سال ۱۹۳۷ مطرح شد، DNA بر روی هسته‌ی سلول‌ها شناسایی و مکان‌یابی شد. در طول سه دهه‌ی آخر قرن نوزدهم دانشمندان اروپایی، و از همه برجسته‌تر آنتون اشنایدر[۵]، پال ارلیچ[۶]، سانتیاگو رامون یکاجال[۷] و کامیلو گولگی[۸] به طراحی رنگدانه‌ها و فرآیندهایی پرداختند که می‌شد از آن‌ها برای رنگ‌آمیزی سلول‌ها به منظور مطالعه‌ی بهتر هسته، تقسیم سلولی و ارگانل‌های سیتوپلاسمی استفاده کرد، و این تولد شیمی بافتی و بافت‌شناسی بود.

به همین خاطر ریزبینی نوری، بیوشیمی، شیمی بافتی و بافت‌شناسی به ابزارهای اصلی پیری‌شناسان در طول سال‌های نخستین پژوهش علمی در این حوزه تبدیل شد. دانشمندان پیری­‌شناسی در آن زمان تصور می‌کردند تمامی فنون لازم را برای درک کامل ساختار و سازوکار سلول‌ها و جانوران در اختیار دارند. این تصور تنها تا حدی درست بود. تکنیک‌های آن زمان به دانشمندان اجازه می‌داد برداشتی ابتدایی از ساختار سلول، و تا حدی هم از چگونگی تغییر این ساختار در طول زمان کسب کنند، اما آن‌ها در باره‌ی اهمیت کارکردی این تغییرات یا این که چطور می‌توانند از دانش خود برای شکل‌دهی نظریه‌ای فیزیولوژیکی از فرآیند سالخوردگی استفاده کنند، چیز زیادی نمی‌دانستند. عمده‌ی این مسئله به خاطر محدودیت دقت تکنیک‌های آن زمان بود. کامیلو گولگی، میکروب‌شناس ایتالیایی، ساختار سلولی غیرمتعارفی را کشف کرده بود که امروزه به نام خودش (جهاز گولگی) شناخته می‌شود، اما هیچ‌کس نسبت به اهمیت ساختاری این ارگانل یا نسبت به این که آیا با روش‌های موجود قادر به بررسی مسئله‌ی پیری هستند یا خیر، تصوری نداشت.

اِلی مچنیکوف[۹]، برنده‌ی جایزه‌ی نوبل زیست‌شناسی و پزشکی در سال ۱۹۰۸ به خاطر کار بر روی سیستم ایمنی بدن انسان، تلاش کرد تا نظریه‌ای زیستی برای فرآیند پیری ارایه دهد. او معتقد بود که باکتری‌های وابسته به اسید لاکتیک (مثل باسیلوس اسیدوفیلوس) در جهاز هاضمه می‌توانند با پیش‌گیری از فساد (تلاشی) سلول‌ها به افزایش عمر کمک کند. او اشاره کرد که روستائیان بلغاری، که مقادیر زیادی شیر و ماست زده‌شده مصرف می‌کنند، به طول عمر زیاد مشهورند. سایر دانشمندان آن دوران بر این عقیده بودند که راز طول عمر در هورمون‌های بدن است، و علی‌الخصوص ادعا می‌کردند که عصاره‌ی غدد فوق کلیوی سگ‌ها می‌تواند نشانه‌های پیری را معکوس سازد. مطالعاتی از این دست روشن ساخت که پیری‌شناسان در بهترین حالت برداشتی مبهم از سازوکارهای سلولی پیری دارند.

نظریه‌ی مچنیکوف و علاقه به عصاره‌های هورمونی تا حدی گرایش دانشمندان آن دوران را به تصور معجون‌های جادویی که بتوانند یک‌شبه بیماری‌های مختلف را درمان کرده یا حتی تمامی نشانه‌های فرآیند سالخوردگی را معکوس کنند، نشان می‌دهد. این ایده‌ای کهن است که می‌توان رد آن را تا پزشکان مصری ۴۰۰۰ سال پیش و جادوگری‌های قرون وسطی دنبال کرد. مصریان باستان طلسم‌ها و معجون‌های جادویی داشتند که به جوان‌کنندگی مشهور بود.

پزشکان چین باستان نیز سوپی خاص از ریشه‌ی گیاه جینسنگ درست می‌کردند که اثری مشابه داشت. سنگ فیلسوفان، اکسیر محبوب مردمان قرون وسطی بود که جی. کی. رولینگ[۱۰] در سری کتاب‌های هری پاتر به آن اشاره کرده است. این «سنگ» نوعی ماده‌ی معدنی یا ترکیب معدنی با قدرت‌های جادویی بود که نیکولا فلامل[۱۱]، شیمی‌دان فرانسوی قرن چهاردهم، آن را کشف کرد. فلامل و پیروانش مدعی بودند که سنگ فیلسوفان علاوه بر تبدیل کردن جیوه و نقره به طلا، می‌تواند فرآیند پیری را معکوس سازد. هیچ یک از معجون‌ها و اکسیرهای این‌چنینی از بوته‌ی آزمایش علمی موفق بیرون نیامده‌اند، اما تصور یک نوشدارو کماکان برای همه، حتی دانشمندان، جذاب است.

‌ساختار DNA نظریه‌­های جدیدی را پیش می­‌کشد

در ۲۵ آوریل ۱۹۵۳، جیمز واتسون[۱۲] و فرانسیس کریک[۱۳] مقاله‌ای کلاسیک در باره‌ی DNA در مجله‌ی Nature به چاپ رساندند: «ساختاری پیشنهادی برای دئوکسی ریبو نوکلئی اسید» نه تنها مدلی ساختاری برای مولکول DNA پیشنهاد داد، بلکه نشان داد که چطور DNA می‌تواند یک کد ژنتیکی بیانگر پروتئینی یکتا را ذخیره کرده و چطور این کد می‌تواند در فرآیندی که به نام همتاسازی DNA شناخته می‌شود، تکثیر گردد. واتسون و کریک همچنین اولین کسانی بودند که وجود یک واسطه‌ی مولکولی (RNA پیام‌آور) را بین DNA و سنتز پروتئینی، و مولکول‌های تطبیق‌دهنده‌ی خاصی (RNA انتقالی) که بخشی از سازوکار سنتز پروتئینی بودند، پیشنهاد کردند. تا سال ۱۹۶۶ دانشمندان دیگر با استفاده از RNAهای پیام‌رسان سنتزی بر روی کل کد ژنتیکی کار کردند و در نتیجه فرضیه‌ی یک ژن-یک پروتئین را تدوین کرده و روابط کارکردی بین همتاسازی، نسخه‌برداری و ترجمه را توضیح دادند.

کاشفان ساختار DNA. جیمز واتسون (متولد ۱۹۲۸) در سمت چپ و فرانسیس کریک (۱۹۱۶-۲۰۰۴) در سمت راست، در کنار مدل خود از بخشی از یک مولکول DNA در سال ۱۹۵۳. کریک و واتسون در سال ۱۹۵۱ در آزمایشگاه کاوندیش در کمبریج با یکدیگر آشنا شدند. کار آن­ها بر روی ساختار DNA با علم به نسبت‌­های چارگاف از بازهای موجود در DNA و دسترسی به روش بلورنگاری اشعه x موریس ویلکینز و روزالیند فرانکلین در کینگز کالج لندن انجام شد. ترکیب تمام این کارها منجر به این ایده شد که DNA به شکل یک مارپیچ دوتایی است. کریک، واتسون و ویلکینز به طور مشترک جایزه نوبل زیست­‌شناسی و پزشکی سال ۱۹۶۲ را دریافت کردند. فرانکلین در سال ۱۹۵۸ در اثر سرطان درگذشت.

پیری‌شناسان دوره‌ی دوم خیلی زود دریافتند که کد ژنتیکی و شرایط سنتز پروتئینی برای اولین بار به آن‌ها فرصت تدوین نظریه‌های آزمون‌پذیر پیرامون فرآیند پیری داده است. اولین نظریه، که توسط دنهام هارمن[۱۴] در سال ۱۹۵۶ مطرح شد، نظریه‌ی رادیکال آزاد، و دومین نظریه، که توسط لزلی اورگل[۱۵] بیان گردید، نظریه‌ی فاجعه‌ی خطا بود. هر دو نظریه (که در فصل ۴ به آن خواهیم پرداخت) اشاره می‌کنند که سالخوردگی به دلیل خطاهایی در سنتز زیستی است، که یا به دلیل وجود رادیکال‌های آزاد یا به دلیل فرکانس‌های خطای ذاتی همراه با نسخه‌برداری و ترجمه رخ می‌دهد. طبق این نظریه‌ها، در هر دو حالت نتیجه تراکم پروتئین‌های ناکارآمد است که کارکرد طبیعی سلول‌ها را بر هم می‌ریزد، و در نتیجه به مرور زمان از سرزندگی سلول می‌کاهد. نظریه‌ی فاجعه‌ی خطا اولین بار بر روی باکتری‌ها آزموده شد، ارگانیزم‌های آزمایشی که در طول اولین سال‌ها به علم پیری‌شناسی معرفی شده بودند. پیری‌شناسان نسل دوم برای بررسی بیشتر این نظریه و نظریه‌ی رادیکال آزاد، شروع به استفاده از مخمر نان، مگس، مگس میوه، موش صحرایی و موش آزمایشگاهی کردند. آزمایش‌ها بر روی تمامی این ارگانیزم‌ها، هرچند حمایت‌های اندکی از نظریه‌ی رادیکال آزاد به دنبال داشت، نتوانست فرمول‌بندی اولیه‌ی نظریه‌ی فاجعه‌ی خطا را تأیید کند.

با این حال بسیاری از محققان دریافتند که هرچند خطاهای القاشده بر سنتز پروتئین تأثیری بر نرخ پیری ندارد، سایر خطاهای مربوط به همتاسازی یا ترمیم مولکول DNA اگر دلیل اصلی فرآیند پیری نباشند، می‌توانند نقش مهمی در آن ایفا کنند. بررسی نظریه‌ی فاجعه‌ی خطا مستلزم اطلاعات مشروحی در باره‌ی ژن‌ها بود، اما در آن زمان راهی برای مرتب‌سازی DNA یا کشف ترتیب RNA پیام‌رسان وجود نداشت. در طول دهه‌ی ۱۹۶۰ فیزیک‌دان‌ها مشغول تکمیل میکروسکوپ الکترونی بودند، که تصاویر بی‌همتایی از ارگانل‌ها و زیرساخت‌های بافت سلولی فراهم می‌کرد. در نتیجه بسیاری از پیری‌شناسان توجه خود را به اصلاح تجزیه و تحلیل ساختاری و بیوشیمیایی تغییرات مرتبط با سن که توسط دانشمندان نسل اول آغاز شده بود، معطوف کردند.

این مطالعات، که بر روی مگس، دروسوفیلا و موش انجام شد، روش‌هایی را برای دستکاری طول عمر ارگانیزم معرفی نمود. برای مثال طول عمر مگس زمانی که در جعبه‌های کوچکی که فعالیت پرواز را به حداقل می‌رساندند قرار می‌گرفت، سه برابر می‌شد. همچنین روش محدودسازی کالریک معرفی شد، که می‌توانست طول عمر موش را ۳۰ الی ۴۰ درصد افزایش دهد. سرانجام، با داده‌های ژنتیکی دقیقی که از دروسوفیلا در دست بود، بسیاری از محققان در تلاش برای مرتبط ساختن طول عمر دروسوفیلاهای جهش‌یافته‌ی کوتاه‌عمر و درازعمر با تغییرات در سطح سلولی یا بیوشیمیایی آن‌ها، آزمایشاتی را انجام دادند. هرچند پژوهش در دوره‌ی دوم از تکنیک‌های قدرتمندتری نسبت به دوره‌ی اول استفاده کرد، نتایج همچنان تا حد زیادی توصیفی و در دستیابی به درکی عمیق‌تر از فرآیند سالخوردگی ناموفق بود.

بیوتکنولوژی عرصه را دگرگون می­‌کند

در سال ۱۹۷۳ پال برگ، استاد بیوشیمی دانشگاه استنفورد، اولین مولکول DNA نوآمیخته را، که شامل قطعه‌ای از DNA پستاندار متصل به پلاسمید باکتریایی (ریزکروموزوم باکتریایی) بود، تولید کرد. باکتری‌ها به طور طبیعی تمایل دارند پلاسمید را از محیطی که در آن رشد می‌کنند دریافت کنند؛ وقتی این کار انجام شد، با هر تقسیم سلولی DNA پلاسمید با تمام محتویاتش همراه با کروموزوم باکتری تکثیر می‌شود. این تکثیر جزئی DNA را تقویت[۱۶] می‌گویند.

برای تقویت یک ژن پستاندار، باکتری‌ها را درون یک لوله‌ی آزمایش شامل ماده‌ای خاص قرار می‌دهند تا پلاسمید نوآمیخته را به خود جذب کند، و سپس آن‌ها را به فلاسک بزرگی شامل مایع مغذی منتقل می‌سازند تا ۲۴ ساعت رشد کنند. در پایان زمان پرورش باکتری، مقدار غلاف کلونی به بیش از یک میلیون برابر می‌رسد. در سال ۱۹۷۷ فرد سنگر[۱۷]، استاد دانشگاه کمبریج، و والتر گیلبرت[۱۸]، استاد دانشگاه هاروارد، روش‌هایی را برای مرتب‌‌سازی DNA تدوین کردند. تولید کلون‌های نوآمیخته، به همراه فناوری مرتب‌سازی جدید، امکان جداسازی هر ژن دلخواه و ایجاد مقادیر کافی از آن برای مطالعات مرتب‌سازی و بیان را میسر کرد (برای اطلاعات بیشتر به فصل ۱۰ مراجعه کنید).

در مطالعات بیان ژنی، نسخه‌برداری یک ژن برای تولید RNA پیام‌­رسان (mRNA)، و ترجمه‌ی mRNA به پروتئین مورد مشاهده قرار می‌گیرد. از آنجا که بیشتر mRNAها به طور خودکار به پروتئین ترجمه می‌شوند، انجام مطالعه‌ی بیان ژنی به منزله‌ی تعیین میزان mRNA تولیدشده توسط یک ژن خاص است. اطلاعات حاصل از این کار بسیار حایز اهمیت‌اند، زیرا تمام فرآیندهای سلولی نهایتاً با بیان افتراقی ژن‌های مختلف کنترل می‌گردد.

بعضی از ژن‌ها در برخی از سلول‌ها همیشه غیرفعال می‌مانند، در حالی که برخی همیشه فعال‌اند (بیان ساختمانی)، و برخی دیگر بنا بر شرایط غیرفعال و فعال می‌شوند (بیان تنظیمی). یک نظریه در پیری‌شناسی بر این باور است که فرآیند پیری حاصل آشفتگی‌های ظریف در کنترل معمولی بیان ژنی است. در ابتدا پیری‌شناسان سعی داشتند این مفروضه را با بررسی محصولات پروتئینی ترجمه‌ با استفاده از الکتروفورز پروتئین، فناوری که در دهه‌ی ۱۹۶۰ معرفی و در سال ۱۹۷۷ تکمیل شد، بیازمایند.

در این فرآیند پروتئین‌ها از بافت مورد نظر جدا شده و بر روی یک صفحه‌ی ژل در معرض میدان الکتریکی تجزیه می‌شوند. پس از جداسازی، ژل را رنگ‌آمیزی و خشک کرده و از آن تصویربرداری می‌کنند. پروتئین‌ها با ابعاد مختلف به شکل نوارهای آبی در تصویر ظاهر می‌شوند.

اما الکتروفورز ژل تنها می‌تواند چندصد پروتئین را شناسایی کند؛ یک سلول معمولی قادر است هزاران نوع پروتئین مختلف تولید کند. علیرغم تمام محدودیت‌ها، بسیاری از مطالعات در دهه‌ی ۱۹۸۰ بر روی دروسوفیلای وحشی (معمولی) یا جهش‌یافته با همین روش انجام گرفت. امید این بود که الکتروفورز نشان دهد که حیوانات سالخورده فاقد پروتئین خاصی باشند که حیوانات جوان‌تر آن را دارا هستند، یا این که پروتئین جدیدی در حیوانات سالخورده یافت شود که مسئول تغییرات مرتبط با سن باشد. اما چنین نتیجه‌ای، دست کم به شکل پایدار، هیچ‌گاه حاصل نگردید. مطالعات نتوانست تغییر باثباتی در هیچ یک از پروتئین‌های مورد مشاهده در این تکنیک، نشان دهد. حیوانات آشکارا پیر می‌شدند، اما ظاهراً در پیری همان پروتئین‌هایی را تولید می‌کردند که در جوانی.
 الکتروفورز پروتئین. در این فرآیند پروتئین‌ها از سلول‌های مورد نظر جدا شده و سپس توسط فرآیند الکتروفورز بر روی یک ژل پلی کریلامید تفکیک می‌گردند. بعد از رنگ‌آمیزی ژل یا قرار گرفتن در مقابل فیلم اشعه x، پروتئین‌ها به شکل نوارهایی ظاهر می‌گردند. در نمونه‌ی بالا، تقریباً ۳۰ پروتئین (نوار) مختلف شناسایی شده است. ردیف‌های ۱ تا ۳ پروتئین‌هایی هستند که از ماهیچه‌ی بال مگس در سن یک، چهار و هشت روز استخراج شده‌اند. ردیف‌های ۴ و ۵ علامت‌‌های ابعادی هستند، که اندازه‌شان از بالا تا پایین کاهش می‌یابد. در حالت دیگری از این فرآیند که الکتروفوز پروتئین دوبعدی نام دارد، پروتئین‌ها به صورت نقاطی بر روی سطح ژل ظاهر می‌شوند. ژل‌های پروتئین دوبعدی کیفیت بهتری داشته و قادرند تا ۱۰۰۰ پروتئین مختلف را شناسایی کنند، اما این مقدار هنوز هم نسبت به حداقل ۲۰۰۰۰ پروتئین موجود در یک سلول معمولی حیوان، رقم ناچیزی است.

برای بررسی این پرسش که آیا وجود یا عدم وجود یک پروتئین خاص بر پیری تأثیر می‌گذارد، دانشمندان روش الکتروفورز پروتئین را به نفع فناوری نوآمیخته کنار نهادند. با این فناوری امکان مطالعه‌ی بیان mRNA هر ژن در سلول وجود دارد. در نتیجه، پیری شناسان سومین دوره مطالعات بیان فراوانی شامل کدگذاری ژنی برای گلوبین، آکتین، آنزیم‌های کبد، میکروتوبول‌ها، آپولی‌پروتئین‌ (پروتئینی که لیپیدها را در خون حمل می‌کند)، پروتئین‌های ویژه‌ی مغز و ویژه‌ی کلیه، و انکوژن‌های متعدد، انجام دادند.

در بیشتر موارد، انتخاب این که کدام ژن مورد مطالعه قرار گیرد ترکیبی از حدس علمی و عملی‌ بودن فرآیند بود. اگر دانشمندی پیش‌بینی می‌کرد که یک آنزیم خاص کبدی مسئول برخی از جنبه‌های پیری سلولی است، بیان ژن را می‌شد مطالعه کرد، اما فقط در صورتی که پیش‌تر کلونی شده بود (همانطور که در فصل ۱۰ خواهید دید، از کلون به عنوان ردیابی برای مکان‌یابی و یافتن کمیت mRNA استفاده می‌شود). از آنجا که در آن زمان هیچ کس نمی‌دانست کدام ژن مسئول فرآیند پیری است، تقریباً هر ژنی که برای آن ردیابی یافت می‌شد می‌توانست گزینه‌ای برای مطالعات بیان باشد.

در طول این دوره بود که دانیل رادمن[۱۹] و همکارانش در بیمارستان دانشگاه اِموری در شهر آتلانتا، افت قابل ملاحظه‌ی مربوط به سن را در هورمون رشد (GH) انسان‌ها به اثبات رساندند. کمی پس از آن، محققان مختلف کاهش هورمون‌های دیگر را همراه با افزایش سن به اثبات رساندند، از جمله هورمون تیروئید، دی هایرو اپی اندروسترون (DHEA)، استروژن، و عامل رشد شبه انسولین (IGF). این مطالعات که بر روی انسان، موش صحرایی و موش آزمایشگاهی انجام شد، همگی روند مشابهی را نشان داد.

با این حال بر خلاف انتظار دانشمندان، سایر مطالعات بیان که بر روی بافت‌های موش صحرایی، دروسوفیلا و مگس صورت گرفت به چنین نتایج برجسته‌ای دست نیافت. مطالعات نشان دادند که بیان برخی از ژن‌ها با افزایش سن افزایش و بیان برخی دیگر کاهش می‌یابد، اما ارتباط روشنی بین این تغییرات و پیری سلولی وجود نداشت. حتی بدتر از این، در موش‌های صحرایی بیان برخی از ِن‌ها با افزایش سن کاهش می‌یافت، اما در دروسوفیلا یا موش آزمایشگاهی چنین نبود. از آنجا که فرآیند پیری باید برای تمام حیوانات مشابه باشد، این ژن‌ها نمی‌توانند مسبب سازوکار جهانی پیری باشند. از کنار هم نهادن تمامی مطالعات بیان، باثبات‌ترین روندی که به دست می‌آید این است که با افزایش سن شاهد کاهش عمومی بیان ژنی هورمون‌های ذکر شده (GH، هورمون تیروئید، DHEA، استروژن و IGF) هستیم.

دانشمندانی که به ساختار کروماتین و نقش آن در تنظیم بیان ژنی علاقمند بودند، رویکرد دیگری را به مطالعه‌ی فرآیند پیری در پیش گرفتند. کروموزوم‌های یوکاریوت که تلفیقی از DNA و پروتئین‌هایی به نام هیستون[۲۰] هستند، بر روی رشته‌ای تسبیحی شبیه به DNA مرتب شده‌اند. هر دانه تسبیح، که از انواع مختلف هیستون تشکیل شده، نوکلئوسوم نام دارد. این ترکیب DNA و هیستون‌ها را کروماتین می‌نامند. هیستون‌ها برای بسته‌بندی کروموزوم‌ها جهت تقسیم سلولی ضروری هستند.

فسفاته کردن کروموزوم‌ها (افزودن گروه‌های فسفات به پروتئین‌ها) شبیه به رها کردن یک نوار لاستیکی کشیده‌شده است: کروموزوم‌ها جمع می‌شوند و ساختاری را تشکیل می‌دهند که ۱۰۰۰۰ بار کوچکتر از یک قطعه DNA است. درست مثل یک چمدان که به ما کمک می‌کند لباس‌های خود را برای سفر جمع کنیم، هیستون‌ها و ساختار کروماتینی که تولید می‌کنند به سلول اجازه می‌دهند ژن‌های خود را برای آماده‌سازی تقسیم سلولی بسته‌بندی کند (برای اطلاعات بیشتر به بخش بیولوژی سلولی در فصل ۱۰ مراجعه کنید).

بسته‌بندی یا تراکم کروماتین همچنین در جریان اینترفاز (دوره‌ی بین تقسیم‌های سلولی) برای کمک به مدیریت کروموزوم‌ها نقش دارد. این فرآیند همچنین سازوکاری برای کنترل بیان ژنی است. نسبت بسته‌بندی کروماتین اینترفاز (طول متراکم‌شده تقسیم بر طول آزاد) تقریباً ۱ بر ۱۰۰۰ است، اما نواحی وجود دارد که در آن تراکم می‌تواند تا ۱ به ۱۰۰۰۰ نیز پیش رود. این تفاوت در چگالی کروماتین علت اصلی ظاهر لکه‌مانندی است که بیشتر هسته‌های در مرحله‌ی اینترفاز دارند. بخش‌هایی از هسته که تیره‌تر هستند بیانگر کروماتین بسیار متراکم‌اند، در حالی که نواحی روشن‌تر شامل کروماتین در حالت آزادتر می‌شوند. در سطح مولکولی، تراکم کروماتین فرآیندی بسیار پویا است که هدفش نزدیک کردن ژن‌های منفرد یا ایجاد بسته‌هایی شامل صدها ژن است. سازوکاری که این فرآیند از طریق آن رخ می‌دهد نسبتاً سرراست است: کروماتین بسیار فشرده تشکیلات نسخه‌برداری را بلوکه می‌کند، به طوری که نتواند به ژن‌ها دست یابد.

تصویر ص ۴۴.  تجزیه و تحلیل الگوی هسته‌ی سلول. هسته‌ی سلول (A) توسط رایانه پردازش می‌شود تا اجزای کروماتین با تراکم کم (LDC)، متوسط (MDC) و زیاد (HDC) را نشان دهد. (B) هر جزء از نظر کمیت و توزیع فضایی مورد تجزیه و تحلیل قرار می‌گیرد. از این نوع تجزیه و تحلیل برای توصیف هسته‌های سلولی مگس‌های پیر و جوان استفاده شد. آنگاه رایانه تصاویری را از فایل‌های داده‌ای که به بهترین وجه مگس‌های جوان (C) و پیر (D) را بازنمایی می‌کردند، تهیه کرد. این تصاویر بیانگر کاهش شدید ناحیه‌ی هسته‌ای، افزایش در مقدار HDC، تغییر در توزیع فضایی HDC، و کاهش در تعداد خوشه‌های MDC است. LDC (آبی روشن)، MDC (آبی)، HDC (سیاه).

بسیاری از پیری شناسان نسل سوم فرآیند تراکم کروماتین را به عنوان کارکردی از سالخوردگی مورد مطالعه قرار دادند. این پژوهش‌ها یا بیوشیمیایی بودند یا بر شیمی بافتی محاسباتی اتکا داشتند. تجزیه و تحلیل بیوشیمیایی به این واقعیت بستگی داشت که کروماتین تراکم‌نایافته را در محیط‌های خاصی به سادگی می‌توان تجزیه کرد (یعنی به آسانی می‌توان هیستون‌ها را از DNA جدا نمود)، در حالی که تجزیه‌ی کروماتین‌های پرتراکم بسیار دشوار یا حتی ناممکن است. مطالعاتی از این دست همگی نشان دادند که کروماتین با گذشت عمر متراکم‌تر می‌شود. در نتیجه این برداشت به وجود آمد که کروماتین متراکم مسئول کاهش فعالیت نسخه‌برداری با افزایش سن است. تجزیه و تحلیل شیمی بافتی محاسباتی هسته‌های سالم علاوه بر این که از نتایج بیوشیمیایی حمایت کرد، راهی نیز برای بازنمایی تصویری تراکم روزافزون هسته‌های سلولی ارایه نمود. دانشمندان با تجزیه و تحلیل الگوی تراکم در سطح هسته، و سپس با کمک الگوریتم‌های رایانه‌ای و انتخاب هسته‌هایی که با گروه‌های جوان و پیر مطابقت یابند، مدلی را برای این رویداد ارایه کردند.

دوره‌ی سوم دورانی پربازده برای مطالعات پیری‌شناسان بود، و بینش‌‌های قابل توجهی به سازوکارهای کنترل فرآیند پیری به دست داد. اما بیشتر دانشمندان متوجه شدند داده‌های موجود در زمینه‌ی زنجیره‌ی DNA کافی نیست. آن‌ها نیاز به داده‌های بیشتری داشتند تا بتوانند نیمرخ‌های بیان را برای ارگانیزم‌های مورد مطالعه بسط دهند. در واقع آن‌‌ها به زنجیره‌ی کامل ژنوم انسان و تمام ارگانیزم‌هایی نیاز داشتند که مطالعات مربوط به سن بر روی آن‌ها انجام می‌شد.

عصر پساژنومی

در سال ۱۹۹۰ به منظور مرتب‌سازی ژنوم‌های انسان، باکتری، مخمر، کرمک گوشت (الگان‌ها[۲۱]) دروسوفیلا و موش آزمایشگاهی، یک کنسورسیوم مرتب‌سازی ژنوم تشکیل شد. این پروژه توسط کمیته‌ی انرژی و شورای پژوهش‌های ملی ایالات متحده کلید خورد و توسط سازمان ژنوم انسانی (HUGO) مدیریت گردید. اعضای اصلی این کنسورسیوم متشکل از امریکا، انگلستان، فرانسه، آلمان، ژاپن و چین بود. مرتب‌سازی ژنوم انسان در اوایل سال ۲۰۰۳ تکمیل گردید، و کار بر روی سایر ارگانیزم‌ها در سال ۲۰۰۸ تکمیل شد.

در سال ۱۹۹۳ انجمن ملی سالخوردگی امریکا (NIA) برنامه‌ای را برای شناسایی ژن‌های طول عمر در مخمر، کرمک گوشت، دروسوفیلا و موش آزمایشگاهی آغاز کرد. این برنامه هزینه‌های پژوهشی دانشمندان NIA و همچنین دانشمندان مستقر در آزمایشگاه‌های دانشگاهی سرتاسر این کشور را تأمین می‌کرد. کانون اصلی توجه این برنامه جهش‌های تک‌ژنی بود که از آن‌ها می‌شد برای شناسایی ژن‌ها و عوامل فیزیولوژیکی که طول عمر را در تمامی گونه‌های جانوری افزایش می‌دهند، استفاده کرد. این‌ عوامل شامل مسیرهای پیام‌رسانی شبه انسولینی، مقاومت در برابر استرس، و تازه‌تر از همه، معماری کروموزوم و هسته سلول است. هدف نهایی این است که از اطلاعات گردآوری شده از حیوانات پست‌تر (مانند بی‌مهرگان و حشرات) برای شناسایی ژن‌های طول عمر در انسان‌ها استفاده شود.

علاوه بر حمایت مالی، برنامه‌ی NIA و کنسورسیوم مرتب‌سازی ژنوم برای جامعه‌ی پیری‌شناسی مشوق بزرگی محسوب می‌شود. محور پژوهش‌ها به دو شکل درآمد. اول، با تأکید بر صرفاً چهار ارگانیزم پژوهشی، گروه‌های مختلف می‌توانستند به سادگی نتایج خود را مقایسه کنند. پیری‌شناسی در دوره‌های پیش عمدتاً بر روی مگس‌ها و موش‌های صحرایی تمرکز داشت، که هیچ کدام به لحاظ ژنتیکی تعریف دقیقی نداشتند (گونه‌های جهش‌یافته‌ی آن‌ها شناسایی یا توصیف نشده بودند). چهار ارگانیزمی که توسط NIA انتخاب شد از نظر ژنتیکی کاملاً شناخته‌شده هستند و گونه‌های جهش‌یافته‌ی درازعمر و کوتاه‌عمر آن‌ها در دسترس هستند.

دوم، پژوهش‌های سالخوردگی از پروژه‌های مربوط به بررسی یکی از چندین نظریه‌ی فرآیند پیری به رویکردی باریک‌تر و عملی‌تر شامل جستجوی ژن‌های طول عمر تغییر یافت. این کار با انتخاب ارگانیزم‌های درازعمر یا جستجوی گونه‌های جهش‌یافته‌ی کوتاه‌عمر طبیعی صورت گرفت. در بعضی موارد قرار دادن حیوانات در معرض جهش‌دهنده‌های شیمیایی منجر به ایجاد ارگانیزم‌های کوتاه‌عمر می‌شد. همچنین در نسل جدید علاقه‌ی قابل ملاحظه‌ای به سندرم ورنر[۲۲] وجود دارد؛ بیماری‌ای در انسان که با نرخ سالخوردگی بسیار زیاد شناخته می‌شود. افرادی که از این بیماری رنج می‌برند به قدری سریع رشد می‌کنند که در سن ۱۰ سالگی ظاهر فردی ۷۰ یا ۸۰ ساله را پیدا خواهند کرد.

یکی از دستاوردهای ارزشمند کنسورسیوم مرتب‌سازی در تلاش برای شناسایی ژن‌های سالخوردگی در این واقعیت نهفته است که تمامی ارگانیزم‌های مورد مطالعه، از جمله انسان، میراث سلولی و ژنتیکی مشترکی دارند. بنابراین اگر ژن طول عمر در دروسوفیلا کشف شود، نظیر آن (ژنی که زنجیره‌ی مشابه یا کاملاً یکسانی دارد) را نیز می‌توان صرفاً با جستجوی پایگاه داده‌های ژنوم انسان به دنبال ژنی با همان ترتیب ژن دروسوفیلا، یافت. پژوهش‌هایی از این دست (که در فصل ۵ بدان پرداخته‌ایم) ما را به شناسایی فرآیندهای فیزیولوژیکی و مکانیزم‌های مولکولی مهم برای طول عمر نزدیک‌تر می‌سازند. معکوس کردن فرآیند پیری و درمان نشانه‌های بالینی آن پس از شناسایی تمامی ژن‌های دخیل در این فرآیندها و تعریف دقیق و روشن کارکردهایشان، میسر خواهد بود.

مقالات مرتبط:

• تلاش برای جاودانگی
• نظریه‌های طول عمر و پیری

یک راه ساده و آسان برای اطلاع از مطالب جدید سایت و ارتباط با ما کانال تلگرام ماست. در تلگرام ravanhami@ با ما همراه باشید.

[۱] recombinant DNA

[۲] Ernst Abbe

[۳] August Weismann

[۴] Hans Krebs

[۵] Anton Schneider

[۶] Paul Ehrlich

[۷] Santiago Ramon y Cajal

[۸] Camillo Golgi

[۹] Elie Metchnikoff

[۱۰] J. K. Rowling

[۱۱] Nicholas Flamel

[۱۲] James watson

[۱۳] Francis Crick

[۱۴] Denham Harman

[۱۵] Leslie Orgel

[۱۶] amplification

[۱۷] Fred Sanger

[۱۸] Walter Gilbert

[۱۹] Daniel Rudman

[۲۰] histones

[۲۱] elegans

[۲۲] Werner’s syndrome

نوشته تاریخچه پیری­‌شناسی اولین بار در روان حامی. پدیدار شد.